2024年8月7日，深圳大学总医院血液肿瘤科团队在国际期刊《Blood Cancer Journal》（中科院1区，影响因子12.9）在线发表了题为“Bispecific CAR-T cells targeting CD19/20 in patients with relapsed or refractory B cell non-Hodgkin lymphoma: a phase I/II trial”的论文。该研究揭示了CD19/20双靶点CAR-T细胞治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的安全性和显著疗效。深圳大学总医院血液肿瘤科于力教授和深圳豪石生物科技有限公司李宜生博士为论文通讯作者，王立新教授和方楚玲博士为论文共同第一作者。

B细胞非霍奇金淋巴瘤包含侵袭性（如弥漫大B细胞淋巴瘤）及相对温和的亚型，尽管R-CHOP方案已让三分之二的弥漫大B细胞淋巴瘤患者获益，但仍有复发风险，尤其对于无法接受移植或移植后复发的患者，二线治疗效果有限。尽管抗CD19 CAR-T细胞疗法有效，但CAR-T细胞功能的衰退与抗原逃逸问题限制其长期疗效。

研究团队采用双抗原靶向CAR-T细胞疗法，将CD19和CD20作为靶点，旨在克服单一抗原靶向的局限。在为期一年半的I/II期临床试验中，11位复发/难治性B-NHL患者接受了自体CD19/20 CAR-T细胞治疗。90%的患者对疗法呈现积极反应，其中70%达到完全缓解（图1）。尽管部分患者出现了细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但所有不良事件均得到有效管理和控制，未出现任何后遗症。

图 1. 临床疗效评估

研究发现，CAR-T细胞在患者体内呈现出持久的活性。细胞输入两周后达到首次扩增高峰，之后在某些患者中观察到二次扩增高峰。其中有一名患者在治疗460天后，体内仍能检测到CAR-T细胞，且患者病情持续缓解，这证实了疗法的长期有效性。通过单细胞测序和通路分析，研究团队深入剖析了CAR-T细胞在体内的动态变化。输注后，CAR-T细胞的多样性下降，而特定克隆的扩增显著增强。特别是前三名TCR克隆占据了CAR-T细胞的主体，同时在免疫相关信号通路上呈现出基因表达的显著变化。与输注前的CAR-T细胞产品相比，输注后第21天的CAR-T细胞在细胞粘附分子、免疫应答及细胞溶解/细胞毒性相关基因的表达上明显上调，这可能解释了它们在体内高效抗肿瘤活性的分子基础。

作者简介

第一作者

王立新 主任医师 硕士研究生导师

深圳大学总医院血液肿瘤科副主任

深圳大学血液病研究所副所长

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会常务委员兼秘书长

深圳市医学会血液病学分会副主任委员

深圳市健康管理协会血液专业委员会副主任委员

深圳市健康管理协会细胞免疫学专业委员会副主任委员

美国俄亥俄州立大学访问学者

第一作者

方楚玲 主治医师 北京协和医学院博士

深圳市卫生健康系统特聘岗位人才

美国密歇根大学（安娜堡）访问学者

撰稿：方楚玲

审核：于力   王立新